Article
간암 세포에서 발견되는 HBV Sequences
#간암 #B형간염바이러스 #HCC #HBV #Sequencing
written by 이현중
간(Liver)은 인간의 몸에서 크기가 가장 큰 장기이며, 일반적으로 몸무게의 약 2% 질량을 차지한다[1]. 삼각형 모양으로 우상복부에 위치한 간은 우측과 좌측 두 개의 ‘엽’으로 나뉘고 혈관의 분포에 따라 총 8 부분으로 구분한다[2]. 담즙 생성을 통한 음식물 소화 및 분해, 영양분 저장 및 배출, 해독작용, 단백질 합성 등의 다양한 역할을 하는 간에서도 암이 발생한다.
간암(Liver tumor)이란 간에 생기는 일차성(원발성) 악성종양을 통칭한다. 이차성(속발성)으로 타 장기나 부위에서 간으로 전이된 암은 간암이라고 일컫지 않는다. 국립암센터에서 발표한 2016년 암등록통계에서, 간암은 모든 암종 중에서 발생률 6위를 차지한다[3]. 특히 간암은 예후가 좋지 않은 암종으로, 2014년 기준 5년 생존율 약 30%를 보인다[1].
Figure 1 Major cancer incidence status in Korea [3]
일반적으로 ‘간암’은 간세포에 발생하는 간세포암종(Hepatocellular Carcinoma, HCC)을 지칭하는데, 이 외에도 담관 세포에 발생하는 담관암종(Cholangiocarcinoma) 등이 있다. 간세포암종은 전체 간암의 약 80%를 차지하고 있는데, 이 중에서도 만성적인 B형 간염 바이러스 (Hepatitis B Virus, HBV)에 의한 간암이 대다수이다[4].
만성적인 HBV 감염은 HCC의 주된 요인이다. HBV는 숙주 유전체에 somatic viral DNA integration을 일으키는데, 연구자들은 이 과정을 바이러스에 이로운 돌연변이를 이끌어내기 위함이라고 추측한다. HBC에 처음 노출되면 간세포에서 선천성 면역반응을 이끌어내지 못하고 면역억제현상이 일어난다. 이는 감염된 간세포를 우리 몸이 깨끗이 청소하지 못하게 만들며 만성적인 감염을 야기한다[5]. 만성적인 B형 간염의 임상적인 단계를 살펴본다면 5가지로 구분이 가능하다[6]; 1) immune tolerance, 2) immune reactive HBV e antigen-positive, 3) inactive HBV carrier, 4) HBV e antigen negative chronic hepatitis, 5) HBV surface antigen(HBsAg)-negative.
2010년대의 연구에서는 HBV에 감염된 세포의 유전체를 Sequencing으로 확인했다. 그 결과, 종양이 아닌 HBV에 감염된 간세포에서는 DNA integration이 특정한 염색체의 위치에 몰리지 않으며 산발적이지만, HBV에 의한 간암세포에서는 특정 위치로 미세하게 쏠린 DNA integration을 관측했다[7].
Figure 2 Chromosome enrichment and chromosomal ends enrichment of HBV integration in human genome [7]
다른 연구에서는 HCC와 non-tumor의 유전체를 coverage 80x 이상으로 분석했다. 이 연구에서는 4명의 HCC환자의 샘플을 사용했는데 그 중에서 3명은 HBV-positive, 나머지 한 명은 HBV-negative였다. 이 네 샘플의 transcriptome을 분석한 결과, HBV-positive 환자 세 명에게서 255 곳의 HBV integration sites를 확인했다. HBV-negative 환자에게서는 HBV sequence가 발견되지 않았으나, HBV-positive인 세 환자에게서 HBV sequences가 보였다. 연구진은 human-virus chimeric paired-end reads를 찾는 방법으로 HBV integration을 확인했는데 HBV-positive 샘플에서 간암세포와 일반 간세포 모두에서 chimeric reads들이 발견되었으나, 혈액에서는 발견되지 않았다고 보고했다. 이들은 HBV에 의한 viral integration이 암을 유발하는데 중요한 역할을 한다고 주장하지만, 실질적으로 얼마나 많은 간세포에서 viral integration이 일어나고, 어떻게 간 질환을 유발하는지 정확한 기작을 찾아내지 못했다[9].
Figure 3 Tumor samples carry a few loci with a substantially larger number of chimeric reads [9]
References
[1] 김도영, 김순선, et al. 간암바로알기, 대한간암학회, 2018 [2] Soyer, Philippe, et al. "Surgical segmental anatomy of the liver: demonstration with spiral CT during arterial portography and multiplanar reconstruction." AJR. American journal of roentgenology 163.1 (1994): 99-103. [3] 중앙암등록본부. 국가암등록사업 연례보고서(2016년 암등록통계), 보건복지부, 2018 [4] Hai, Hoang, Akihiro Tamori, and Norifumi Kawada. "Role of hepatitis B virus DNA integration in human hepatocarcinogenesis." World Journal of Gastroenterology: WJG 20.20 (2014): 6236. [5] Guidotti, Luca G., Masanori Isogawa, and Francis V. Chisari. "Host–virus interactions in hepatitis B virus infection." Current opinion in immunology 36 (2015): 61-66. [6] Terrault, Norah A., et al. "AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B." Hepatology 63.1 (2016): 261-283. [7] Zhao, Ling-Hao, et al. "Genomic and oncogenic preference of HBV integration in hepatocellular carcinoma." Nature communications 7 (2016): 12992. [8] Yan, Hongli, et al. "Characterization of the genotype and integration patterns of hepatitis B virus in early‐and late‐onset hepatocellular carcinoma." Hepatology 61.6 (2015): 1821-1831. [9] Jiang, Zhaoshi, et al. "The effects of hepatitis B virus integration into the genomes of hepatocellular carcinoma patients." Genome research 22.4 (2012): 593-601.
